近日，在好意思国化学会（ACS）2024春季会议的“初次公开（First-timedisclosures）”身手中，六家生物医药企业初次表露了他们正在研发的抗肿瘤小分子药物的化学结构和初期临床测验数据。
这些潜在的新药针对的靶点包括免疫检讨点卵白和多个与癌症进展密切相干的关节酶，相干靶点由于多种原因难以靶向。这六款小分子药物的结构想象和作用机制上呈现出立异性，也展现了业界在攻克难以靶向卵白靶点时探索的多种措置决策。
候选药物：ORIC-533
研发机构：OricPharmaceuticals
靶点：CD73
疾病领域：多发性骨髓瘤
ORIC-533是一种阻拦腺苷生成经过中的关节酶CD73的口服候选药物。CD73是一种适度细胞外腺苷产生速率的酶，其过度活跃与多种癌症的不良预后关系。CD73是免疫阻拦阶梯的一部分，与多发性骨髓瘤和其他癌症的耐药性相干。开采这类药物的难点在于即使在高浓度的单磷酸腺苷（CD73的成例底物）竞争性地与CD73诱骗的情况下，开采的药物分子仍能保抓药效。
ORIC-533分子的中枢是腺苷繁衍物。谈判东说念主员通过增强氢键变成，而且同期均衡举座电荷和极性，以保抓较高的生物利费用。谈判东说念主员发现，膦酸酯基团周围的区域关于在生化测验中阻断腺苷产生的效果影响最大，该基团在卵白质和锌离子之间变成盐桥。此外，通过醚键联贯的四唑与CD73活性位点中的3个关节氨基酸变成氢键，可增强候选药物的功效。
现在，ORIC-533正在针对多发性骨髓瘤患者开展Ⅰb期临床测验，是三种正处于临床测验阶段的CD73小分子阻拦剂之一。初步临床测验数据自满，ORIC-533具有邃密的药代能源学特征，对可溶性CD73酶活性具有强效的阻拦作用，自满出邃密的靶向作用。该药物总体耐受性邃密，主要不雅察到的调治相干不良事件为1级和2级，莫得发现任何特定的复发性毒性、剂量甘休性毒性或与调治相干的严重不良事件。
现在，OricPharmaceuticals正谋划与辉瑞（Pfizer）相助开展Ⅱ期临床谈判。
候选药物：NX-1607
研发机构：NurixTherapeutics
靶点：CBL-B
疾病领域：癌症
NurixTherapeutics开采的NX-1607是一种靶向CBL-B（CasitasB细胞淋巴瘤卵白B）的立异免疫疗法。CBL-B行为一种E3泛素联贯酶，在多种免疫细胞中弘扬作用，通过促进关节卑劣信号卵白（如Vav1，PLCγ）的泛素化和降解，对免疫功能进行负向鼎新。在CBL-B基因敲除的小鼠模子中，不雅察到了对移植肿瘤的违反性，展示出CBL-B行为一种新式细胞内免疫检讨点的后劲。但是，CBL-B短少明确的小分子对接位点，是一个具有挑战性的药物靶点。
NX-1607的私有之处在于行为一种分子胶，它梗概与CBL-B诱骗并促使其与不同亚基诱骗，从而将CBL-B锁定在非活性构象中，进犯其向活性景色搬动。这种机制灵验地阻拦了CBL-B的功能。通过高通量筛选技艺，谈判团队发现，将N-甲基三唑结构引入候选分子中，梗概灵验填补卵白质的诱骗口袋，其中三唑的硝基通过氢键与卵白质变成巩固诱骗，延迟分子与卵白的诱骗时分。环丁烷基团行为拒绝结构（spacer），有助于确保三唑以正确的角度干涉诱骗口袋，而一个苄胺基团则插入到卵白的另一个关节疏水口袋结构中。
在临床前谈判中，NX-1607权贵提高了T细胞的活性，并在单药调治以及与抗PD-1免疫检讨点阻拦剂聚会使用时展现出抗肿瘤效果。成绩于邃密的融化性和高浸透性，NX-1607的分娩经过相对便捷。现在，针对晚期实体瘤患者的NX-1607单药以及与紫杉醇聚会使用的Ⅰ期临床测验正在进行中。
候选药物：SGR-1505
研发机构：SchÖdinger
靶点：MALT1
疾病领域：B细胞淋巴瘤
SGR-1505是SchrÖdinger公司愚弄其专有的基于物理旨趣的诡计平台发现的一种MALT1卵白靶向疗法。该疗法的想象理念是通过与MALT1卵白的一个变构位点诱骗，使癌细胞中的MALT1卵白失活。
MALT1是一种位于布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）卑劣信号的卵白酶，是多种非霍奇金B细胞淋巴瘤的潜在调治靶点。MALT1为对现存BTK阻拦剂产生抗药性的癌症患者提供了一个备选靶点。
愚弄高档诡计模子预测卵白质与小分子之间的互相作用，SchrÖdinger公司梗概从数千个候选结构中筛选出最具后劲的候选物，并将其送入实验室进行制造和测试。这一药物开采经过耗时约10个月，经过对特地80亿个化合物的诡计评估，最终选出了129种分子进行合成。
现在，SGR-1505正在晚期B细胞淋巴瘤患者中进行Ⅰ期临床测验。SchrÖdinger的谈判团队瞻望，初步数据将于2024年底或2025年公布。
候选药物：DCC-3116
研发机构：DecipheraPharmaceuticals
靶点：ULK1/2
疾病领域：与RAS/RAF基因突变关系的癌症
在好多癌症类型中，受体酪氨酸激酶（RTK）通路突变特殊大宗，因此针对RTK卵白的调治技巧束缚显现。但癌细胞能通过运转自噬来回击这些调治技巧，自噬通过回收和再愚弄损坏的卵白质匡助癌细胞存活。ULK1和ULK2卵白是自噬经过的关节组分，Deciphera公司的谈判团队正戮力于于开采一种阻拦这两种卵白的药物，旨在阻断癌细胞的自噬经过。
DCC-3116是Deciphera公司开采的一款选择性的小分子ULK1/2激酶阻拦剂，旨在通过阻拦负责运转自噬的ULK1/2激酶阻拦癌细胞自噬，影响肿瘤细胞存活。DCC-3116领有一个中央嘧啶基团，并佩带两个仲胺基团变成的双臂结构，这使得它能与经营卵白诱骗并将其锁定在非活性构象中。
DCC-3116与其他具有同样结构的候选药物比较，具有更高的药效和更缓缓的解离速率。这一特质归因于其分子结构中的两臂与卵白质之间的优化互相作用：甲基哌嗪与卵白中的关节天冬氨酸残基发生互相作用，同期内酰胺环碰巧适配于酶的P环变成的口袋结构。
在动物模子中，DCC-3116展现出灵验的自噬阻拦和抗肿瘤活性。基于前期谈判终结，Deciphera公司正在进行DCC-3116的单药调治以及与RTK阻拦剂聚会使用的Ⅰ期临床测验。
候选药物：TNG348
研发机构：TangoTherapeutics
靶点：USP1
疾病领域：BRCA1/2突变癌症和其他同源重组残障（HRD+）癌症
TNG348是一种针对USP1的可逆变构阻拦剂，被以为是调治HRD+癌症的潜在药物。在HRD+癌症中，DNA确立机制遭到自便，Tango公司谈判团队淡薄，阻拦DNA确立酶USP1是澌灭这类癌细胞的一种灵验计策。
USP1是一种去泛素化酶，关于BRCA1/2突变和其他HRD+癌细胞的糊口和增殖至关遑急。在BRCA1/2突变的情况下，通过阻拦USP1不错指引所谓的“合成致死”。平日细胞有多种机制来确立受损DNA并退缩细胞死字，BRCA1/2突变细胞则依赖转座子合成和碱基切除确立。阻拦USP1会影响转座子合成，进犯DNA复制，导致BRCA1/2突变癌细胞死字。
把柄既往关系USP1阻拦剂的文件报说念，Tango公司研发团队详情胍繁衍物是一条有远景的候选旅途。通过筛选多种苄基联贯子和芳醇基团上的官能团，谈判团队进一步优化了分子结构。为了裁汰分子中枢的碱性并减少对腹黑钾通说念的潜在不良作用，谈判东说念主员在候选分子上引入了氟化基团。当TNG348与USP1的变构位点诱骗时，会自便酶内的氢键采集，从而阻拦其活性。
临床前谈判终结标明，TNG348单独使用或是与PARP阻拦剂一齐使用齐能灵验放松肿瘤。现在，TNG348针对HRD+乳腺癌和卵巢癌患者的Ⅰ期临床测验已认真运转，于2023年底为首位受试者给药。
候选药物：BLU-222
研发机构：BlueprintMedicines
靶点：CDK2
疾病领域：激素受体阳性（HR+）/东说念主表皮孕育因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌和其他CCNE1变异癌症
CDK（细胞周期卵白依赖性激酶）是细胞差异周期的关节鼎新身分。其中，CDK2是一种特殊有远景的药物靶点，尤其是在CyclinE1卵白过度抒发的癌症中，包括对CDK4/6阻拦剂耐药的HR+/HER2-乳腺癌。Blueprint公司研发团队专注于开采针对CDK2的特异性阻拦剂，这如故过颇具挑战性，因为CDK2的活性位点与CDK1极为同样。
BLU-222是Blueprint公司开采的CDK2特异性阻拦剂。该公司的化合物库详备记载了每种化合物与通盘东说念主类激酶的互相作用情况，科研东说念主员充分愚弄该库筛选出特异性的CDK2先导化合物。终结标明，含有吡嗪中枢的化合物提供了最好的选择性和活性组合。带有二氟甲氧基基团的吡唑环能与“门控开关（gatekeeper）”苯基丙氨酸残基中的π电子产生关节的互相作用，进一步提高了其对其他激酶的选择性。科研东说念主员的起劲促成了BLU-222分子的出生，该分子对CDK2的选择性比对CDK1逾越90倍。
现在，BLU-222正在进行Ⅰ期临床测验，不仅行为单药调治决策，还在与CDK4/6阻拦剂的聚会用药决策中进行测试。
一批候选抗癌药物亮相，记号着产业界在抗癌领域取得了进一步进展。咱们期待这些候选新药梗概获取真切谈判和进一步考证，为癌症患者提供更优化和更灵验的调治选择。
（药明康德践诺团队供稿）